Indapamide 37

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Lozol (indapamide) 1,25 mg comprimés LA DESCRIPTION Lozol (indapamide) est un antihypertenseur oral / diurétique. Sa molécule contient à la fois un groupement sulfamoyle chlorobenzamide polaire et un fragment méthylindoline soluble dans les lipides. Elle diffère chimiquement des thiazidiques en ce qu'il ne possède pas le système cyclique thiazide et ne contient qu'un seul groupe sulfonamide. Le nom chimique de Lozol est le 1- (4-chloro-3-sulfamoylbenzamido) -2-méthylindoline, et son poids moléculaire est de 365,84. Le composé est un acide faible pKa = 8,8, et est soluble dans des solutions aqueuses de bases fortes. Il est un blanc à jaune-blanc cristallin (tétragonale) poudre. Les comprimés contiennent également de la cellulose microcristalline, un agent colorant, l'amidon de maïs, l'amidon prégélatinisé, de l'hypromellose, le lactose, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, et le talc. PHARMACOLOGIE CLINIQUE L'indapamide est le premier d'une nouvelle classe d'antihypertenseurs / diurétiques, les indolines. L'administration orale de 2,5 mg (deux comprimés de 1,25 mg) de l'indapamide à des sujets de sexe masculin a produit un pic de concentration d'environ 115 ng / ml du médicament dans le sang dans les deux heures. L'administration orale de 5 mg (deux comprimés de 2,5 mg) de l'indapamide à des sujets sains de sexe masculin a produit un pic de concentration d'environ 260 ng / ml du médicament dans le sang dans les deux heures. Un minimum de 70% d'une dose orale unique est éliminée par les reins et un supplément de 23% par le tractus gastro-intestinal, incluant probablement la voie biliaire. La demi-vie de Lozol dans le sang total est d'environ 14 heures. Lozol est de préférence réversible et repris par les globules rouges dans le sang périphérique. L'ensemble du rapport sang / plasma est d'environ 6: 1 au moment de la concentration maximale et diminue jusqu'à 3,5: 1 à huit heures. De 71 à 79% de la Lozol dans le plasma est lié de façon réversible aux protéines plasmatiques. Lozol est un médicament largement métabolisé, avec seulement environ 7% de la dose totale administrée, récupérée dans l'urine sous forme inchangée pendant les premières 48 heures après l'administration. L'élimination urinaire de l'indapamide et les métabolites 14 C-marqué est biphasique avec une demi-vie terminale d'excrétion de la radioactivité totale de 26 heures. Dans un essai contrôlé par placebo de conception parallèle en double aveugle, dans l'hypertension, des doses quotidiennes de indapamide entre 1,25 mg et 10,0 mg a produit des effets antihypertenseurs liés à la dose. Doses de 5,0 et 10,0 mg était impossible de distinguer les uns des autres, bien que chacun a été différenciée du placebo et 1,25 mg d'indapamide. À des doses quotidiennes de 1,25 mg, 5,0 mg et 10,0 mg, une diminution moyenne du potassium sérique de 0,28, 0,61 et 0,76 mEq / L, respectivement, a été observée et l'acide urique a augmenté d'environ 0,69 mg / 100 ml. Dans un autre conception parallèle, la dose allant des essais cliniques dans l'hypertension et de l'œdème, des doses quotidiennes de indapamide entre 0,5 et 5,0 mg a produit des effets liés à la dose. En règle générale, des doses de 2,5 et 5,0 mg ne se distinguaient les uns des autres, bien que chacun a été différenciée du placebo et de 0,5 ou 1,0 mg d'indapamide. Aux doses quotidiennes de 2,5 et 5,0 mg par diminution moyenne du potassium sérique de 0,5 à 0,6 mEq / litre, respectivement, a été observée et l'acide urique a augmenté d'environ 1,0 mg / 100 ml. A ces doses, les effets de l'indapamide sur la pression artérielle et de l'œdème sont approximativement égales à celles obtenues avec des doses conventionnelles d'autres diurétiques anti-hypertenseurs /. Chez les patients hypertendus, des doses quotidiennes de 1,25, 2,5 et 5,0 mg de indapamide ont pas inotrope cardiaque appréciable ou effet chronotrope. Le médicament diminue la résistance périphérique, avec peu ou pas d'effet sur le débit cardiaque, le taux ou le rythme. L'administration chronique de l'indapamide à des patients hypertendus a peu ou pas d'effet sur le taux de filtration glomérulaire ou du débit plasmatique rénal. Lozol a eu un effet antihypertenseur chez les patients avec des degrés divers d'affaiblissement rénal, bien qu'en général, les effets diurétiques ont diminué la fonction rénale diminuée. Dans un petit nombre d'études contrôlées, Indapamide pris avec d'autres médicaments antihypertenseurs tels que l'hydralazine, le propranolol, la guanéthidine et de méthyldopa, semblait avoir l'effet additif typique des diurétiques thiazidiques. LES INDICATIONS Lozol est indiqué pour le traitement de l'hypertension, seul ou en combinaison avec d'autres antihypertenseurs. Lozol est également indiqué pour le traitement du sel et de la rétention d'eau associée à l'insuffisance cardiaque congestive. Utilisation pendant la grossesse L'utilisation systématique de diurétiques chez une femme en bonne santé est inapproprié et expose la mère et le fœtus à des risques inutiles (voir PRÉCAUTIONS ci-dessous). Les diurétiques ne préviennent pas le développement de toxémie de la grossesse, et il n'y a pas de preuve satisfaisante qu'ils sont utiles dans le traitement de la toxémie développée. Oedème pendant la grossesse peut résulter de causes pathologiques ou du physiologique et les conséquences mécaniques de la grossesse. L'indapamide est indiqué dans la grossesse, lorsque l'œdème est dû à des causes pathologiques, tout comme il est en l'absence de grossesse (cependant, voir des PRÉCAUTIONS ci-dessous). œdème dépendant de la grossesse, résultant de la restriction du retour veineux par l'utérus élargi, est correctement traitée par l'élévation des membres inférieurs et de l'utilisation du support flexible; utilisation de diurétiques pour diminuer le volume intravasculaire dans ce cas est illogique et inutile. Il n'y a hypervolemia pendant la grossesse normale, qui ne sont pas dommageables pour le foetus ou de la mère (en l'absence d'une maladie cardiovasculaire), mais qui est associé à un oedème, y compris un œdème généralisé dans la majorité des femmes enceintes. Si cet œdème produit l'inconfort, de prostration souvent fournir des secours. Dans de rares cas, cet œdème peut causer de l'inconfort extrême qui est pas soulagée par le repos. Dans ces cas, une courte période de diurétiques peut fournir des secours et peut être appropriée. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité connue à l'indapamide ou à d'autres médicaments dérivés des sulfamides. AVERTISSEMENTS Les cas graves d'hyponatrémie, accompagnés d'hypokaliémie ont été rapportés avec les doses recommandées de l'indapamide. Cela a eu lieu principalement chez les femmes âgées. (Voir PRÉCAUTIONS, Utilisation gériatrique.) Cela semble être liée à la dose. En outre, une grande étude de pharmaco cas-témoins indique qu'il ya un risque accru d'hyponatrémie avec indapamide 2,5 mg et 5 mg doses. Hyponatrémie considéré éventuellement cliniquement significatif (125 mEq / L) n'a pas été observée dans les essais cliniques avec la dose de 1,25 mg (voir PRÉCAUTIONS). Ainsi, les patients devraient commencer à la dose de 1,25 mg et maintenus à la dose la plus faible possible. (Voir le DOSAGE ET L'ADMINISTRATION.) L'hypokaliémie se produit généralement avec des diurétiques (voir EFFETS INDÉSIRABLES. Hypokaliémie), et la surveillance de l'électrolyte est essentiel, en particulier chez les patients qui seraient à un risque accru d'hypokaliémie, tels que ceux avec des arythmies cardiaques ou qui reçoivent des glycosides cardiaques concomitantes. En général, les diurétiques ne doivent pas être administrés en concomitance avec le lithium, car ils réduisent la clairance rénale et d'ajouter un risque élevé de toxicité du lithium. Lire prescrire des renseignements pour les préparations de lithium avant l'utilisation d'un tel traitement concomitant. PRÉCAUTIONS Général Hypokaliémie, hyponatrémie, et autres déséquilibres hydro-électrolytique déterminations périodiques des électrolytes sériques doivent être effectués à des intervalles appropriés. En outre, les patients devraient être observés pour les signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique, tels que l'hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, ou hypokaliémie. Les panneaux d'avertissement incluent la bouche sèche, la soif, la faiblesse, la fatigue, la léthargie, somnolence, agitation, douleurs musculaires ou crampes, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux. déterminations électrolytiques sont particulièrement importants chez les patients qui vomissent excessivement ou recevant des fluides parentéraux, chez les patients soumis à un déséquilibre électrolytique (y compris ceux ayant une insuffisance cardiaque, une maladie rénale, et la cirrhose), et chez les patients soumis à un régime restreint en sel. Le risque d'hypokaliémie secondaire à la diurèse et la natriurèse est augmentée lorsque des doses plus élevées sont utilisées, lorsque la diurèse est vif, quand la cirrhose sévère est présente et lors de l'utilisation concomitante de corticostéroïdes ou ACTH. L'interférence avec la prise orale adéquate d'électrolytes contribuera également à l'hypokaliémie. L'hypokaliémie peut sensibiliser ou exagérer la réponse du coeur aux effets toxiques des digitaliques, tels que l'augmentation de l'irritabilité ventriculaire. Dilutional hyponatrémie peut se produire chez les patients oedémateux; le traitement approprié est la restriction de l'eau plutôt que l'administration de sel, sauf dans les rares cas où l'hyponatrémie est la vie en danger. Cependant, dans l'épuisement de sel réel, le remplacement approprié est le traitement de choix. Tout déficit de chlorure qui peut se produire pendant le traitement est généralement bénigne et ne nécessite habituellement pas de traitement spécifique, sauf dans des circonstances exceptionnelles que dans le foie ou une maladie rénale. On a montré que les diurétiques thiazidiques comme pour augmenter l'excrétion urinaire du magnésium; cela peut entraîner une hypomagnésémie. Hyperuricémie et Gout Les concentrations sériques d'acide urique a augmenté en moyenne de 0,69 mg / 100 ml chez les patients traités avec indapamide 1,25 mg, et par une moyenne de 1,0 mg / 100 ml chez les patients traités avec indapamide 2,5 mg et 5,0 mg, et la goutte peut être déclenchée chez certains patients recevant indapamide (voir EFFETS INDÉSIRABLES ci-dessous). Les concentrations sériques d'acide urique doivent donc être surveillés périodiquement pendant le traitement. Insuffisance rénale Indapamide, comme les thiazidiques, doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, car le volume plasmatique réduit peut exacerber ou précipiter azotémie. Si une insuffisance rénale progressive est observée chez un patient recevant indapamide, la retenue ou l'arrêt du traitement diurétique doit être envisagée. des tests de la fonction rénale doivent être effectués périodiquement pendant le traitement avec l'indapamide. Fonction Hépatique diminuée Indapamide, comme les thiazidiques, doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive, puisque des modifications mineures de l'équilibre hydro-électrolytique peuvent déclencher un coma hépatique. La tolérance au glucose le diabète latent peut se manifester des exigences et de l'insuline chez les patients diabétiques peuvent être modifiées lors de l'administration thiazidique. Une augmentation moyenne de la glycémie de 6,47 mg / dL a été observée chez les patients traités avec l'indapamide 1,25 mg, qui n'a pas été considérée comme cliniquement significative dans ces essais. Les concentrations sériques de glucose doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement avec Lozol. calcium Excrétion L'excrétion du calcium est diminuée par les diurétiques pharmacologiquement liés à l'indapamide. Après six à huit semaines de indapamide 1,25 mg traitement et dans les études à long terme des patients hypertendus avec des doses plus élevées de l'indapamide, cependant, les concentrations sériques de calcium que légèrement augmenté avec indapamide. Un traitement prolongé avec des médicaments pharmacologiquement liés à l'indapamide peut dans de rares cas être associée à une hypercalcémie et hypophosphatémie secondaire à des changements physiologiques dans la glande parathyroïde; cependant, les complications courantes de l'hyperparathyroïdie, telles que la lithiase rénale, la résorption osseuse et l'ulcère gastro-duodénal, on n'a pas vu. Le traitement doit être interrompu avant que les tests de la fonction parathyroïdienne sont effectuées. Comme les thiazidiques, indapamide peut diminuer les taux sériques de PBI sans signes de troubles thyroïdiens. Interaction avec le lupus érythémateux disséminé Les thiazidiques ont exacerbé ou activé lupus érythémateux systémique et cette possibilité doit être envisagée avec indapamide ainsi. Interactions médicamenteuses Autres antihypertenseurs Lozol peut ajouter ou potentialiser l'action d'autres médicaments antihypertenseurs. Dans les essais contrôlés limités qui ont comparé les effets de l'indapamide combiné avec d'autres médicaments antihypertenseurs avec l'effet des autres médicaments administrés seuls, il n'y avait pas de changement notable dans la nature ou la fréquence des effets indésirables associés à la thérapie combinée. Lithium EFFETS INDÉSIRABLES Tous les autres effets indésirables cliniques ont eu lieu à une incidence de 1%. Environ 4% des patients recevant indapamide 1,25 mg par rapport à 5% des patients ayant reçu un traitement placebo ont arrêté dans les essais jusqu'à huit semaines en raison d'effets indésirables. Dans les essais cliniques contrôlés de six à huit semaines dans la durée, 20% des patients recevant indapamide 1,25 mg, 61% des patients recevant indapamide 5,0 mg, et 80% des patients recevant indapamide 10,0 mg avait au moins une valeur de potassium inférieure à 3,4 mEq / L . Dans le groupe indapamide 1,25 mg, environ 40% des patients qui ont rapporté hypokaliémie comme un effet secondaire de laboratoire est retourné aux valeurs sériques de potassium normaux sans intervention. Hypokaliémie des signes ou symptômes cliniques concomitants chez 2% des patients recevant indapamide 1,25 mg. TABLEAU 2: Réactions indésirables tirées des études de 2,5 mg et 5,0 mg SYSTEME NERVEUX CENTRAL / NEUROMUSCULAR Fatigue, faiblesse, perte de l'énergie, de la léthargie, la fatigue ou malaise Les crampes musculaires ou spasme, ou un engourdissement des extrémités anxiété, irritabilité, agitation ou douleurs ou crampes abdominales Contractions ventriculaires prématurées Rythme cardiaque irrégulier Fréquence des mictions Impuissance ou réduit la libido Augmentation de l'azote uréique sérique (BUN) ou de la créatinine Picotements des extrémités Parce que la plupart de ces données sont des études à long terme (jusqu'à 40 semaines de traitement), il est probable que la plupart des effets indésirables signalés sont dus à des causes autres que le médicament. Environ 10% des patients ont abandonné le traitement donné indapamide dans les essais à long terme en raison de réactions liées ou non à la drogue. Hypokaliémie des signes ou symptômes cliniques concomitants est survenue chez 3% des patients recevant indapamide 2,5 mg q. d. et 7% des patients recevant indapamide 5 mg q. d. Dans le long terme des essais cliniques contrôlés comparant les effets hypokaliémiques des doses quotidiennes de indapamide et hydrochlorothiazide, cependant, 47% des patients recevant indapamide 2,5 mg, 72% des patients recevant indapamide 5 mg, et 44% des patients recevant hydrochlorothiazide 50 mg avait à moins une valeur de potassium (sur un total de 11 prises au cours de l'étude) de moins de 3,5 mEq / l. Dans le groupe indapamide 2,5 mg, plus de 50% de ces patients est revenu aux valeurs sériques de potassium normales sans intervention. Dans les essais cliniques de six à huit semaines, les variations moyennes des valeurs sélectionnées ont été comme indiqué dans les tableaux ci-dessous. Les changements de base après 8 semaines de traitement moyen - 1,25 mg Les réactions suivantes ont été rapportés avec l'utilisation clinique de Lozol: jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique), l'hépatite, la pancréatite et des tests de la fonction hépatique anormale. Ces réactions ont été réversibles à la cessation du traitement. Aussi rapporté sont érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, éruptions bulleuses, purpura, photosensibilité, fièvre, pneumopathie, réactions anaphylactiques, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie et anémie aplasique. D'autres effets indésirables rapportés avec antihypertenseur / diurétiques sont angéite nécrosante, détresse respiratoire, sialadenitis, xanthopsia. SURDOSAGE Les symptômes de surdosage incluent la nausée, des vomissements, une faiblesse, des troubles gastro-intestinaux et des troubles de l'équilibre électrolytique. Dans les cas graves, hypotension et dépression respiratoire peuvent être observés. Si cela se produit, le soutien de la respiration et la circulation cardiaque doit être institué. Il n'y a pas d'antidote spécifique. Une évacuation de l'estomac est recommandé par les vomissements et un lavage gastrique après quoi l'électrolyte et l'équilibre des fluides doivent être évalués avec soin. DOSAGE ET ADMINISTRATION Hypertension La dose d'indapamide adulte à partir de l'hypertension artérielle est de 1,25 mg en une dose quotidienne unique prise dans la matinée. Si la réponse à la dose de 1,25 mg est pas satisfaisante au bout de quatre semaines, la dose quotidienne peut être augmentée à 2,5 mg une fois par jour. Si la réponse à 2,5 mg est pas satisfaisante au bout de quatre semaines, la dose quotidienne peut être augmentée à 5,0 mg une fois par jour, mais en ajoutant un autre antihypertenseur doit être envisagée. Oedème de l'insuffisance cardiaque congestive La dose d'indapamide adulte à partir d'œdème de l'insuffisance cardiaque congestive est de 2,5 mg en une dose quotidienne unique prise dans la matinée. Si la réponse à 2,5 mg ne sont pas satisfaisantes au bout d'une semaine, la dose quotidienne peut être augmentée à 5,0 mg une fois par jour. Si la réponse antihypertensive à l'indapamide est insuffisante, Lozol peut être combiné avec d'autres médicaments antihypertenseurs, avec une surveillance attentive de la pression artérielle. Il est recommandé que la dose habituelle d'autres agents sera réduite de 50% au cours de la thérapie de combinaison initiale. Comme la réponse de la pression artérielle devient évident, d'autres ajustements posologiques peuvent être nécessaires. En général, des doses de 5,0 mg et plus grand ne sont pas apparus pour fournir des effets supplémentaires sur la pression artérielle ou l'insuffisance cardiaque, mais sont associés à un plus grand degré d'hypokaliémie. Il y a un minimum d'expérience des essais cliniques chez les patients avec des doses supérieures à 5,0 mg une fois par jour. COMMENT FOURNIE