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Tamoxifen AVERTISSEMENT pour les femmes avec carcinome canalaire in situ (CCIS) et femmes à haut risque pour les événements du cancer du sein graves et potentiellement mortelles associées à tamoxifène dans le cadre de la réduction des risques (femmes à haut risque pour le cancer et les femmes avec DCIS) comprennent des tumeurs malignes de l'utérus, accident vasculaire cérébral et l'embolie pulmonaire. Les taux d'incidence de ces événements ont été estimés à partir du NSABP P-1 essai (voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Études cliniques: Réduction du cancer du sein Incidence en femmes à risque élevé). malignités utérines se composent de deux adénocarcinome (taux d'incidence pour 1000 années-femmes de 2,20 pour le tamoxifène contre 0,71 pour le placebo) de l'endomètre et le sarcome utérin (taux d'incidence pour 1000 années-femmes de 0,17 pour Tamoxifen contre 0,4 pour le placebo). Pour la course, le taux d'incidence pour 1000 années-femmes était de 1,43 pour le tamoxifène par rapport à 1,00 pour le placebo. Pour l'embolie pulmonaire, le taux d'incidence pour 1000 années-femmes était de 0,75 pour le tamoxifène par rapport à 0,25 pour le placebo. Certains des accidents vasculaires cérébraux, des embolies pulmonaires et cancers de l'utérus ont été mortels. Les prestataires de soins devraient discuter des avantages potentiels par rapport aux risques potentiels de ces événements graves avec des femmes à haut risque de cancer du sein et les femmes avec DCIS envisagent tamoxifène pour réduire leur risque de développer un cancer du sein. Les avantages de tamoxifène l'emportent sur ses risques chez les femmes déjà diagnostiquées avec un cancer du sein. les données de suivi à long terme mis à jour (durée médiane de suivi est de 6,9 ​​ans) de NSABP étude P-1. Voir des AVERTISSEMENTS: Effets sur l'Utérus: cancer de l'endomètre et le sarcome utérin. Voir la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Études cliniques: Tableau 3. Description de tamoxifen Tamoxifène, comprimés USP, d'un anti-oestrogène non stéroïdien, sont pour une administration par voie orale. Tamoxifen citrate tablets sont disponibles: 10 mg comprimés. Chaque comprimé contient 15,2 mg de citrate de tamoxifène qui est équivalent à 10 mg de tamoxifène. 20 Comprimés mg. Chaque comprimé contient 30,4 mg de citrate de tamoxifène qui est équivalent à 20 mg de tamoxifène. Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: le lactose anhydre, le dioxyde de silicium colloïdal, la crospovidone, le stéarate de magnésium, cellulose microcristalline et du laurylsulfate de sodium. Chimiquement, le tamoxifène est l'isomère trans d'un dérivé de triphényléthylène. Le nom chimique est le (Z) 2-4- (1,2-diphényl-1-butényl) phénoxy-N, N-diméthyléthanamine propanetricarboxylate 2-hydroxy-1,2,3- (1: 1). Les formules structurales et moléculaires sont les suivants: Le citrate de tamoxifène a un poids moléculaire de 563,62, le pKa est 8,85, la solubilité à l'équilibre dans l'eau à 37 ° C, elle est de 0,2 mg / ml. Tamoxifen - clinique citrate Pharmacologie Le tamoxifène est un agent non stéroïdien qui a démontré des propriétés anti-oestrogéniques puissants dans les systèmes de test des animaux. Les effets anti-œstrogéniques peuvent être liés à sa capacité à rivaliser avec les œstrogènes pour les sites dans les tissus cibles tels que le sein de liaison. Le tamoxifène inhibe l'induction du carcinome mammaire de rat induit par diméthylbenzanthracène (DMBA) et entraîne la régression des tumeurs induites par le DMBA déjà établies. Dans ce modèle de rat, le tamoxifène semble exercer ses effets antitumoraux par les récepteurs d'oestrogène de liaison. Dans cytosols provenant adénocarcinomes mammaires humaines, Tamoxifène en compétition avec l'estradiol pour la protéine du récepteur d'oestrogènes. Absorption et distribution Après une dose orale unique de 20 mg de tamoxifène, une concentration moyenne de 40 ng pic plasmatique / mL (plage 35 à 45 ng / mL) ont eu lieu à environ 5 heures après l'administration. La baisse des concentrations plasmatiques de tamoxifène est biphasique avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 5 à 7 jours. La concentration moyenne de N-desméthyl Tamoxifen pic plasmatique est de 15 ng / mL (gamme de 10 à 20 ng / mL). L'administration chronique de 10 mg de tamoxifène administré deux fois par jour pendant 3 mois aux patients des résultats dans les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre moyenne de 120 ng / mL (gamme 67-183 ng / mL) pour Tamoxifen et 336 ng / mL (gamme 148-654 ng / mL) pour N-desméthyl tamoxifène. Les concentrations plasmatiques moyennes à l'équilibre de Tamoxifen et N-desméthyl tamoxifène après l'administration de 20 mg de tamoxifène une fois par jour pendant 3 mois sont 122 ng / mL (gamme 71-183 ng / ml) et 353 ng / mL (gamme 152-706 ng / mL), respectivement. Après le début du traitement, les concentrations permanentes pour Tamoxifen sont atteints dans environ 4 semaines et les concentrations à l'état d'équilibre pour N-desméthyl tamoxifène sont atteints dans environ 8 semaines, ce qui suggère une demi-vie d'environ 14 jours pour ce métabolite. Dans un état d'équilibre, étude croisée de 10 mg de tamoxifène citrate administré deux fois par jour, par rapport à 20 mg de tamoxifène citrate comprimé une fois par jour, 20 mg de tamoxifène comprimé de citrate est bioéquivalent aux comprimés de 10 mg de tamoxifène citrate. Métabolisme Le tamoxifène est largement métabolisé après administration orale. N-desméthyl tamoxifène est le principal métabolite trouvé chez les patients plasma. L'activité biologique de la N-desméthyl-tamoxifène semble être similaire à celle de Tamoxifène. Le 4-hydroxytamoxifène et un dérivé d'alcool primaire de la chaîne latérale de tamoxifène ont été identifiés comme des métabolites secondaires dans le plasma. Tamoxifen est un substrat du cytochrome P-450 3A, 2C9 et 2D6, et un inhibiteur de la P-glycoprotéine. Excrétion Les études chez les femmes recevant 20 mg de 14 C tamoxifène ont montré qu'environ 65 de la dose administrée a été excrétée de l'organisme sur une période de 2 semaines avec l'excrétion fécale comme la principale voie d'élimination. Le médicament est principalement excrété sous forme de conjugués polaires, avec le médicament inchangé et métabolites non conjugués représentant moins de 30 de la radioactivité fécale totale. Populations particulières Les effets de l'âge, du sexe et de la race sur la pharmacocinétique du tamoxifène n'a pas été déterminée. Les effets de la fonction hépatique réduite sur le métabolisme et la pharmacocinétique du tamoxifène n'a pas été déterminée. La pharmacocinétique du tamoxifène et de N-desméthyl tamoxifène ont été caractérisés par une analyse pharmacocinétique de population avec des échantillons clairsemés par patient obtenu à partir de 27 patients pédiatriques féminins âgés de 2 à 10 ans inscrits dans une étude visant à évaluer l'innocuité, l'efficacité et la pharmacocinétique du tamoxifène dans le traitement syndrome de McCune-Albright. données riches de deux Tamoxifen pharmacocinétiques citrate essais dans lesquels 59 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein ont terminé les études ont été incluses dans l'analyse pour déterminer le modèle pharmacocinétique structurel pour Tamoxifen. Un modèle à un compartiment à condition que le meilleur ajustement aux données. Chez les patients pédiatriques, une concentration moyenne en régime permanent pic plasmatique (C ss. Max) et l'ASC étaient de 187 ng / ml et 4110 ng h / mL, respectivement, et C ss. max survenue d'environ 8 heures après l'administration. Liquidation (CL / F) que le poids corporel ajusté chez les patients pédiatriques femmes était d'environ 2,3 fois plus élevée que chez les patients atteints de cancer du sein chez la femme. Dans la plus jeune cohorte de patients pédiatriques femelles (2 à 6 ans), CL / F était de 2,6 fois plus élevée dans la plus ancienne cohorte (7 à 10,9 ans) CL / F était d'environ 1,9 fois plus élevé. L'exposition à la N-desméthyl tamoxifène était comparable entre les patients pédiatriques et adultes. L'innocuité et l'efficacité du tamoxifène pour les filles âgées de 2 à 10 ans avec McCune-Albright syndrome et la puberté précoce n'a pas été étudié au-delà d'un an de traitement. Les effets à long terme de la thérapie Tamoxifen chez les filles ont pas été établies. Chez les adultes traités par tamoxifène une augmentation de l'incidence des cancers de l'utérus, d'AVC et d'embolie pulmonaire a été noté (voir BOXED AVERTISSEMENT). Interactions médicament-médicament Les études in vitro ont montré que l'érythromycine, la cyclosporine, la nifédipine et le diltiazem compétitif de formation inhibée de N-desméthyl Tamoxifen avec apparente K 1 de 20, 1, 45 et 30 M, respectivement. La signification clinique de ces études in vitro est inconnue. Tamoxifen a réduit la concentration plasmatique du létrozole par 37 lorsque ces médicaments sont administrés simultanément. Rifampicine, un cytochrome P-450 3A4 inducer réduite Tamoxifen AUC et C max de 86 et 55, respectivement. Aminoglutéthimide réduit les concentrations plasmatiques Tamoxifen et N-desméthyl tamoxifène. Médroxyprogestérone réduit la concentration plasmatique de la N-desméthyl, mais pas Tamoxifène. Dans l'essai adjuvant anastrozole, coadministration d'anastrozole et de tamoxifène chez les patients atteints de cancer du sein réduit la concentration plasmatique de l'anastrozole par 27 par rapport à ceux obtenus avec l'anastrozole seul cependant, la coadministration n'a pas affecté la pharmacocinétique du tamoxifène ou de N-desméthyl tamoxifène (voir PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses ). Tamoxifen ne doit pas être administré en concomitance avec l'anastrozole. Etudes cliniques Cancer du sein métastatique des femmes préménopausées (Tamoxifen Citrate vs. Ablation) Trois études prospectives, randomisées (Ingle, Pritchard, Buchanan) ont comparé le tamoxifène à l'ablation des ovaires (ovariectomie ou irradiation des ovaires) chez les femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé. Bien que le taux de réponse objective, le temps de l'échec du traitement, et la survie étaient similaires avec les deux traitements, l'accumulation de patients limité a empêché la démonstration de l'équivalence. Dans une analyse aperçu des données de survie des trois études, le taux de risque de décès (Tamoxifen / ablation des ovaires) était de 1,00 avec un intervalle de confiance à 2 faces 95 de 0,73 à 1,37. oestrogènes sériques et plasmatiques élevés ont été observés chez les femmes préménopausées recevant le tamoxifène, mais les données des études randomisées ne suggèrent pas un effet négatif de cette augmentation. Un nombre limité de patients préménopausées avec une progression de la maladie pendant la thérapie Tamoxifen a répondu à l'ablation des ovaires subséquente. Cancer du sein Homme Les résultats publiés à partir de 122 patients (119 évaluables) et des rapports de cas chez 16 patients (13 évaluables) traitées avec le tamoxifène citrate ont montré que le tamoxifène est efficace pour le traitement palliatif du cancer du sein masculin. Soixante-six de ces 132 patients évaluables ont répondu à Tamoxifen qui constitue un taux de réponse objective 50. Aperçu Le Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (de EBCTCG) a mené des aperçus à travers le monde de la thérapie systémique adjuvant du cancer du sein précoce en 1985, 1990, et de nouveau en 1995. En 1998, 10 données sur les résultats de l'année ont été rapportés pour 36,689 femmes dans 55 essais randomisés d'adjuvant tamoxifen en utilisant des doses de 20 à 40 mg / jour pendant 1 à 5 ans. Vingt-cinq pour cent des patients ont reçu un an ou moins d'un traitement d'essai, 52 a reçu 2 ans, et 23 ont reçu environ 5 ans. Quarante-huit pour cent des tumeurs étaient récepteur des oestrogènes (ER) positive (10 fmol / l), et 31 étaient ER inconnu. Parmi 29,441 patients atteints de cancer du sein positif ou inconnu ER, 58 ont été inscrits dans des essais comparant le tamoxifène à aucun traitement adjuvant et 42 ont été inscrits dans des essais comparant le tamoxifène en combinaison avec la chimiothérapie par rapport à la même chimiothérapie seule. Parmi ces patients, 54 avaient une maladie ganglionnaire et 46 avaient une maladie ganglionnaire. Chez les femmes atteintes d'un cancer du sein positif ou inconnu ER et ganglions positifs qui ont reçu environ 5 ans de traitement, la survie globale à 10 ans était de 61,4 pour tamoxifène contre 50,5 pour le contrôle (Logrank 2p 0,00001). L'effet de la durée prévue du tamoxifène peut être décrite comme suit. Chez les femmes atteintes du cancer du sein ER positif ou inconnu recevant 1 année ou moins, 2 ans ou 5 ans de tamoxifène, les réductions proportionnelles de la mortalité était de 12, 17 et 26, respectivement (tendance significative à 2p 0,00001). Avantage est moins clair pour les femmes pauvres cancer du sein ER chez qui la réduction proportionnelle de la récidive était de 10 (2p 0,007) pour toutes les durées prises ensemble, ou 9 (2p 0,02) si les cancers du sein controlatéral sont exclus. La réduction correspondante de la mortalité était de 6 (NS). Les effets d'environ 5 ans de tamoxifène sur la récidive et la mortalité étaient similaires quel que soit l'âge et chimiothérapie concomitante. Il n'y avait aucune indication que des doses supérieures à 20 mg par jour étaient plus efficaces. Anastrozole Adjuvant ATAC Trial - Etude de l'anastrozole par rapport au tamoxifène pour le traitement adjuvant du sein au stade précoce du cancer Un essai adjuvant anastrozole a été réalisée en 9366 les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein opérable qui ont été randomisés pour recevoir un traitement adjuvant avec soit anastrozole 1 mg par jour, Tamoxifen 20 mg par jour ou une combinaison de ces deux traitements pendant 5 ans ou jusqu'à récidive de la maladie. Lors d'un suivi médian de 33 mois, la combinaison d'anastrozole et de tamoxifène n'a pas démontré un avantage d'efficacité par rapport à la thérapie Tamoxifen seul chez tous les patients, ainsi que dans le récepteur de l'hormone sous-population positive. Ce bras de traitement a été interrompu à partir de l'essai. S'il vous plaît se référer à la PHARMACOLOGIE CLINIQUE: Populations particulières. Interactions médicament-médicament. PRÉCAUTIONS: Essais de laboratoire. PRÉCAUTIONS: Interactions médicamenteuses et sections EFFETS INDÉSIRABLES pour l'information de cet essai de sécurité. S'il vous plaît se référer aux informations posologiques complètes pour ARIMIDEX (anastrozole) 1 mg comprimés pour plus d'informations sur ce procès. Les patients dans les deux bras de monothérapie du procès ATAC ont été traités pendant une période médiane de 60 mois (5 ans) et suivis pendant une période médiane de 68 mois. La survie sans maladie dans la population en intention de traiter a été statistiquement significativement améliorée Hazard Ratio (HR) 0,87, 95 CI: 0,78, 0,97, p 0,0127 dans le bras anastrozole par rapport au bras tamoxifène. Ganglionnaire études individuelles Deux études (Hubay et NSABP B-09) ont montré une survie sans maladie améliorée après une mastectomie radicale ou radicale modifiée chez les femmes ou les femmes de 50 ans d'âge ou plus âgés atteints de cancer curables chirurgicalement du sein avec ganglions axillaires positifs ménopausées lorsque Tamoxifen a été ajouté à une chimiothérapie adjuvante cytotoxique. Dans l'étude Hubay, Tamoxifen a été ajouté à une faible dose de CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracil). Dans l'étude NSABP B-09 a été ajouté à Tamoxifène melphalan L-phénylalanine moutarde (P) et fluorouracile (F). Dans l'étude Hubay, les patients avec un récepteur d'oestrogène positif (plus de 3 fmol) étaient plus susceptibles de bénéficier. Dans l'étude NSABP B-09 chez les femmes âgées de 50 à 59 ans, seules les femmes ayant deux niveaux œstrogène et de progestérone-récepteur 10 fmol ou plus clairement bénéficié, alors qu'il y avait une tendance non statistiquement significative vers effet indésirable chez les femmes à la fois avec œstrogène et des niveaux inférieurs à 10 fmol progestérone-récepteur. Chez les femmes âgées de 60 à 70 ans, il y avait une tendance à un effet bénéfique du tamoxifène sans aucune relation claire œstrogène ou progestérone état-récepteur. Trois études prospectives (ECOG-1178, Toronto, OTAN) en utilisant Tamoxifen adjuvante en monothérapie ont montré une survie sans maladie améliorée après une mastectomie et curage axillaire totale pour les femmes ménopausées avec ganglions axillaires positifs par rapport au placebo / aucun contrôle de traitement. L'étude de l'OTAN a également démontré un avantage de survie globale. Node-Negative individuelle études NSABP B-14, a, en double aveugle étude prospective, randomisée, contre tamoxifène au placebo chez les femmes (mg cytosol protéine 10 fmol /) du cancer du sein sans envahissement ganglionnaire, des récepteurs aux oestrogènes positifs axillaire (comme traitement adjuvant, après une mastectomie totale et curage axillaire, ou résection segmentaire, curage axillaire, et le rayonnement du sein). Après 5 ans de traitement, il y avait une amélioration significative de la survie sans maladie chez les femmes recevant le tamoxifène. Cet avantage était évident à la fois chez les femmes de moins de 50 ans et chez les femmes au niveau ou au-delà de l'âge 50. Une étude randomisée supplémentaire (OTAN) a montré une meilleure survie sans maladie pour tamoxifène comparativement à l'absence de traitement adjuvant après une mastectomie totale et curage axillaire chez les femmes ménopausées avec axillaire ganglionnaire cancer du sein. Dans cette étude, les avantages du Tamoxifène semblent être indépendantes de l'état des récepteurs d'œstrogènes. Durée du traitement Dans l'aperçu EBCTCG 1995, la réduction de la récidive et de mortalité était plus élevée dans les études qui ont utilisé le tamoxifène pendant environ 5 années que dans ceux qui ont utilisé le tamoxifène pour une période plus courte de la thérapie. Dans l'essai NSABP B-14, dans laquelle les patients ont été randomisés pour Tamoxifen 20 mg / jour pendant 5 ans par rapport au placebo et étaient sans maladie à la fin de cette période de 5 ans ont été offerts rerandomization à un supplément de 5 ans de tamoxifène ou placebo. Avec 4 ans de suivi après cette rerandomization, 92 des femmes qui ont reçu 5 ans de tamoxifène étaient en vie et sans maladie, comparativement à 86 des femmes devant recevoir 10 ans de tamoxifène (p 0,003). survivances globaux étaient de 96 et 94, respectivement (p 0,08). Les résultats de l'étude B-14 suggèrent que la poursuite du traitement au-delà de 5 ans ne fournit pas de bénéfice supplémentaire. Un essai écossais de 5 ans de tamoxifène par rapport à un traitement indéfini trouvé une survie sans maladie de 70 dans le groupe de 5 ans et 61 dans le groupe indéfini, avec 6,2 ans suivi médian (HR 1,27, 95 CI 0,87 à 1,85). Dans une grande étude randomisée menée par le Breast Cancer Cooperative Group suédoise de l'adjuvant Tamoxifen 40 mg / jour pendant 2 ou 5 ans, la survie globale à 10 ans a été estimée à 80 dans les patients dans le groupe tamoxifène 5 ans, contre 74 parmi les les patients correspondants dans le groupe de traitement 2 an (p 0,03). La survie sans maladie à 10 ans était de 73 dans le groupe de 5 ans et 67 dans le groupe de 2 ans (p 0,009). Par rapport à 2 ans de traitement par le tamoxifène, 5 ans de traitement a entraîné une légère réduction plus importante de l'incidence du cancer du sein controlatéral à 10 ans, mais cette différence n'a pas été statistiquement significative. Cancer du sein controlatéral L'incidence du cancer du sein controlatéral est réduite chez les patients atteints de cancer du sein (de préménopausées et postménopausées) recevant le tamoxifène par rapport au placebo. Les données sur le cancer du sein controlatéral sont disponibles auprès de patients 32422 sur 36689 dans l'analyse de synthèse 1995 du cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) Early Breast. Dans les essais cliniques avec Tamoxifen de 1 an ou moins, 2 ans, et environ 5 ans la durée, les réductions proportionnelles du taux d'incidence du cancer du sein chez les femmes recevant le tamoxifène étaient 13 (NS), 26 (2p 0,004) et 47 (2p 0,00001), avec une tendance significative favorisant une plus longue durée tamoxifène (2p 0,008). Les réductions proportionnelles de l'incidence du cancer du sein étaient indépendants de l'âge et le statut d'ER de la tumeur primitive. Le traitement avec environ 5 ans de tamoxifène réduit le taux d'incidence annuelle du cancer du sein controlatéral de 7,6 pour 1000 patients dans le groupe de contrôle par rapport à 3,9 pour 1000 patients dans le groupe tamoxifène. Dans un grand essai randomisé en Suède (Stockholm essai) d'adjuvant Tamoxifen 40 mg / jour pendant 2 à 5 ans, l'incidence des deuxièmes tumeurs du sein primaire a été réduit de 40 (p 0,01). Dans NSABP B-14, le taux annuel de cancer du sein était de 8 pour 1.000 patients dans le groupe placebo, contre 5 pour 1.000 patients dans le groupe tamoxifène, à 10 ans après la première randomisation. Carcinome canalaire in Situ NSABP B-24, un double-aveugle, randomisée a inclus des femmes avec le carcinome canalaire in situ (CCIS). Cette étude a comparé l'ajout de tamoxifène ou un placebo à un traitement par tumorectomie et la radiothérapie pour les femmes atteintes d'un CCIS. L'objectif principal était de déterminer si 5 ans de traitement par le tamoxifène (20 mg / jour) permettrait de réduire l'incidence du cancer du sein invasif dans le ipsilatéral (le même) ou controlatéral (opposé) du sein. Dans ce procès 1,804 femmes ont été randomisés pour recevoir soit le tamoxifène ou un placebo pendant 5 ans: 902 femmes ont été randomisés pour Tamoxifen 10 mg deux fois par jour et 902 femmes ont été randomisés au placebo. Au 31 Décembre 1998, les données de suivi étaient disponibles pour 1798 femmes et la durée médiane de suivi était de 74 mois. Les groupes tamoxifène et placebo étaient bien équilibrés pour les facteurs démographiques et pronostiques de base. Plus de 80 des tumeurs étaient inférieures ou égales à 1 cm dans leur plus grande dimension, ne sont pas palpable et ont été détectées par mammographie seule. Plus de 60 de la population étudiée était postménopausique. Dans 16 des patients, la marge de l'échantillon réséqué a été signalé comme étant positif après la chirurgie. Environ la moitié des tumeurs ont été signalés pour contenir comédon nécrose. Pour le critère principal, l'incidence du cancer du sein invasif a été réduit de 43 chez les femmes affectées à tamoxifène (44 cas - Tamoxifen, 74 cas - placebo p 0,004 risque relatif (RR) de 0,57, 95 CI 0,39 à 0,84). Pas de données disponibles concernant le statut ER des cancers invasifs. La distribution des stades des cancers invasifs au moment du diagnostic était similaire à celle rapportée annuellement dans la base de données SEER. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Pour chaque paramètre les résultats suivants sont présentés: le nombre d'événements et taux pour 1000 femmes par an pour les groupes placebo et tamoxifène et le risque relatif (RR) et son associé intervalle de 95 confiance (IC) entre tamoxifen et le placebo. Les risques relatifs inférieurs à 1,0 indiquent un bénéfice du traitement par le tamoxifène. Les limites des intervalles de confiance peuvent être utilisés pour évaluer la signification statistique des avantages de la thérapie Tamoxifen. Si la limite supérieure de l'IC est inférieur à 1,0, puis un avantage statistiquement significatif existe. Tableau 1. Principaux résultats du NSABP B-24 Trial tumorectomie, radiothérapie et placebo La survie était similaire dans les groupes placebo et tamoxifène. A 5 ans après l'entrée de l'étude, la survie était de 97 pour les deux groupes. Réduction mammaire Incidence du cancer au risque élevé des femmes La prévention du sein de première instance du cancer (BCPT, NSABP P-1) était un essai en double aveugle, randomisée contrôlée par placebo avec un objectif principal de déterminer si 5 ans de traitement par le citrate de tamoxifène (20 mg / jour) permettrait de réduire l'incidence du cancer du sein invasif chez les femmes à haut risque de la maladie (voir INDICATIONS ET USAGE). Les objectifs secondaires comprenaient une évaluation de l'incidence des maladies cardiaques ischémiques les effets sur l'incidence des fractures osseuses et d'autres événements qui pourraient être associés à l'utilisation de tamoxifène, y compris: cancer de l'endomètre, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, accident vasculaire cérébral, et la formation de la cataracte et la chirurgie (voir MISES EN GARDE). Le Gail modèle a été utilisé pour calculer le risque de cancer du sein prédit pour les femmes qui avaient moins de 60 ans et n'a pas avoir un carcinome lobulaire in situ (CLIS). Les facteurs de risque suivants ont été utilisés: numéro d'âge de parents au premier degré de femmes atteintes d'un cancer du sein précédente présence de biopsies mammaires ou l'absence d'âge hyperplasie nulliparité atypique à la première naissance vivante et de l'âge à la ménarche. Un risque sur 5 ans prévu de cancer du sein de 1,67 a été requis pour l'entrée dans l'essai. Dans cette étude, 13,388 femmes d'au moins 35 ans ont été randomisés pour recevoir soit le tamoxifène ou un placebo pendant 5 ans. La durée médiane de traitement était de 3,5 ans. En date du 31 Janvier 1998, les données de suivi est disponible pour 13,114 femmes. Vingt-sept pour cent des femmes randomisés au placebo (1,782) et 24 des femmes randomisés pour Tamoxifen (1596) a complété 5 ans de traitement. Les caractéristiques démographiques des femmes sur le procès avec les données de suivi sont présentés au tableau 2. Tableau 2. Caractéristiques démographiques des femmes dans le NSABP P-1 Age de première instance à la première naissance vivante (yrs.) L'âge à la ménarche des parents au premier degré avec le cancer du sein de biopsies mammaires antérieures Histoire de l'hyperplasie atypique dans l'histoire du sein de LCIS à l'entrée 5 années prédit le risque de cancer du sein () les résultats sont présentés dans le tableau 3. Après un suivi médian de 4,2 ans, l'incidence du cancer du sein invasif a été réduit de 44 chez les femmes affectées à tamoxifène (86 cas-Tamoxifen, p 95 CI 156 cas placebo: 0,39 à 1,11). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans le nombre d'infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère, ou d'événements cardiaques ischémiques aigus entre les deux groupes (61-Tamoxifen citrate, 59-placebo RR 1,04, 95 CI: 0,73 à 1,49). Aucune différence globale de la mortalité (53 décès dans le groupe tamoxifène vs 65 décès dans le groupe placebo) était présent. Aucune différence dans la mortalité liée au cancer du sein a été observée (quatre décès dans le groupe Tamoxifen contre cinq décès dans le groupe placebo). Bien qu'il y ait eu une réduction non significative du nombre de fractures de la hanche (neuf sur Tamoxifen, 20 sous placebo) dans le groupe tamoxifène, le nombre de fractures du poignet était similaire dans les deux groupes de traitement (69 sur Tamoxifen, 74 dans le groupe placebo). Une analyse de sous-groupe de l'essai P-1, suggère une différence d'effet de la densité minérale osseuse (DMO) liés à la ménopause statut chez les patients recevant le tamoxifène. Chez les femmes ménopausées n'y avait aucune preuve de la perte de la colonne vertébrale lombaire et os de la hanche. A l'inverse, le tamoxifène a été associé à une importante perte osseuse de la colonne lombaire et de la hanche chez les femmes préménopausées. Les risques de la thérapie Tamoxifen incluent le cancer de l'endomètre, la thrombose veineuse profonde, PE, accident vasculaire cérébral, la formation de la cataracte et de la chirurgie de la cataracte (voir le tableau 3). Dans l'essai NSABP P-1, 33 cas de cancer de l'endomètre ont été observées dans le groupe contre Tamoxifen 14 dans le groupe placebo (RR 2,48, 95 CI: 1,27 à 4,92). La thrombose veineuse profonde a été observée chez 30 femmes recevant le tamoxifène contre 19 chez les femmes recevant un placebo (RR 1,59, 95 CI: 0,86 à 2,98). Dix-huit cas d'embolie pulmonaire ont été observées dans le groupe contre Tamoxifen six dans le groupe placebo (RR 3,01, 95 CI: 1,15 à 9,27). Il y avait 34 coups sur le bras tamoxifène et 24 sur le bras placebo (RR 1,42, 95 CI: 0,82 à 2,51). la formation de la cataracte chez les femmes sans cataractes au départ a été observée chez 540 femmes prenant Tamoxifen contre 483 femmes recevant le placebo (RR 1,13, 95 CI: 1,00 à 1,28). Chirurgie de la cataracte (avec ou sans cataractes au départ) a été réalisée chez 201 femmes prenant le tamoxifène contre 129 femmes recevant le placebo (RR 1,51, 95 CI: 1,21 à 1,89) (voir MISES EN GARDE). Le tableau 3 résume les principaux résultats de la NSABP P-1 essai. Pour chaque paramètre, les résultats suivants sont présentés: le nombre d'événements et taux pour 1000 femmes par an pour les groupes placebo et tamoxifène et le risque relatif (RR) et son associé intervalle de 95 confiance (IC) entre le tamoxifène et le placebo. Les risques relatifs inférieurs à 1,0 indiquent un bénéfice du traitement par le tamoxifène. Les limites des intervalles de confiance peuvent être utilisés pour évaluer la signification statistique des avantages ou des risques de la thérapie Tamoxifen. Si la limite supérieure de l'IC est inférieur à 1,0, puis un avantage statistiquement significatif existe. Pour la plupart des participants, plusieurs facteurs de risque auraient été nécessaires pour l'admissibilité. Ce tableau tient compte de facteurs de risque individuellement, indépendamment des autres facteurs de risque coexistant, pour les femmes qui ont développé un cancer du sein. Le 5 années prédit comptes à risque de cancer du sein absolus de multiples facteurs de risque chez un individu et devrait fournir la meilleure estimation du bénéfice individuel (voir INDICATIONS ET USAGE). Tableau 3. Principaux résultats du NSABP P-1 Trial Deux femmes avaient la hanche et des fractures du poignet Toutes les femmes (6707-placebo, 6681-Tamoxifen) Facteurs de risque de cancer du sein invasif du sein Le cancer, LCIS Histoire, Atypique Hyperplasie No. premier degré parents 5 ans risque de cancer du sein prédite (tel que calculé par le modèle Gail) fractures (sites de protocole spécifié) total ischémiques événements ischémique aigu syndrome Cancers (chez les femmes ayant un utérus intact) ischémique transitoire thrombose veineuse profonde cataractes sur la chirurgie étude ont subi la cataracte Cataract subi une intervention chirurgicale le tableau 4 décrit les caractéristiques des cancers du sein dans le NSABP P-1 essai et inclut la taille de la tumeur, le statut ganglionnaire, le statut de ER. Le tamoxifène a diminué l'incidence des petites tumeurs positives des récepteurs des oestrogènes, mais ne modifie pas l'incidence des récepteurs des oestrogènes ou des tumeurs négatives grosses tumeurs. Tableau 4. Caractéristiques du cancer du sein au NSABP P-1 essai Placebo N 156 Tamoxifen N 86 Un participant a présenté une scintigraphie osseuse suspecte, mais n'a pas de métastases documentées. Elle a ensuite décédé d'un cancer du sein métastatique. Les résultats provisoires de deux essais, en plus du NSABP P-1 essai examinant les effets de tamoxifène dans la réduction de l'incidence du cancer du sein ont été rapportés. Le premier était le procès de prévention Tamoxifen italienne. Dans cet essai, les femmes entre les âges de 35 et 70, qui avaient subi une hystérectomie totale, ont été randomisés pour recevoir 20 mg de tamoxifène ou un placebo pendant 5 ans. Les critères principaux étaient occurrence de, et la mort du cancer du sein invasif. Les femmes sans facteurs de risque spécifiques pour le cancer du sein devaient être entré. Entre 1992 et 1997, 5408 femmes ont été randomisés. Hormone Replacement Therapy (HRT) a été utilisé dans 14 des participants. Le procès fermé en 1997 en raison du grand nombre d'abandons au cours de la première année de traitement (26). Après 46 mois de suivi, il y avait 22 cancers du sein chez les femmes sous placebo et 19 chez les femmes sur le tamoxifène. Bien qu'aucune diminution de l'incidence du cancer du sein a été observé, il y avait une tendance à une réduction du cancer du sein chez les femmes recevant un traitement de protocole pour au moins un an (19-placebo, 11-Tamoxifen). Le petit nombre de participants ainsi que le faible niveau de risque dans ce groupe en bonne santé ont empêché une évaluation adéquate de l'effet de tamoxifène dans la réduction de l'incidence du cancer du sein. Le deuxième essai, le Royal Marsden Trial (RMT) a été signalée comme une analyse intermédiaire. Le RMT a commencé en 1986 comme une étude de faisabilité de savoir si grands essais à grande échelle pourraient être montés. Le procès a ensuite été étendu à un essai pilote à accumuler d'autres participants afin d'évaluer davantage la sécurité de tamoxifène. Vingt-quatre cent soixante et onze femmes ont été conclus entre 1986 et 1996, ils ont été sélectionnés sur la base d'une histoire familiale de cancer du sein. HRT a été utilisé dans 40 des participants. Dans cet essai, avec un 70 mois suivi médian, 34 et 36 cancers du sein (huit non invasive, quatre sur chaque bras) ont été observées chez les femmes sur le tamoxifène et le placebo, respectivement. Les patients de cette étude étaient plus jeunes que ceux du NSABP P-1 essai et peut-être plus susceptibles de développer ER (-) des tumeurs, qui sont peu susceptibles d'être réduits en nombre par traitement au tamoxifène. Bien que les femmes ont été sélectionnées sur la base de l'histoire de la famille et ont été considérés comme ayant un risque élevé de cancer du sein, quelques événements se sont produits, ce qui réduit la puissance statistique de l'étude. Ces facteurs sont les raisons possibles pour lesquelles le RMT peut ne pas avoir fourni une évaluation adéquate de l'efficacité du tamoxifène dans la réduction de l'incidence du cancer du sein. Dans ces essais, un nombre accru de cas de thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral et de cancer de l'endomètre ont été observés sur le bras tamoxifène par rapport au bras placebo. La fréquence des événements était compatible avec les données de sécurité observées dans le NSABP P-1 essai. Un seul essai, non contrôlé multicentrique de Tamoxifen 20 mg une fois par jour a été menée dans un groupe hétérogène de filles avec McCune-Albright syndrome et la puberté précoce se manifeste par des signes physiques de développement pubertaire, des épisodes de saignements vaginaux et / ou de l'âge osseux avancé (âge osseux d'au moins 12 mois après l'âge chronologique). Vingt-huit patients pédiatriques femmes, âgés de 2 à 10 ans, ont été traités pendant un maximum de 12 mois. Effet du traitement sur la fréquence des saignements vaginaux, des os d'avancement de l'âge, et le taux de croissance linéaire a été évaluée par rapport à la ligne de base avant l'étude. Grossesse Effets tératogènes. Le texte complet du Guide de Médication est réimprimé à la fin de ce document. Grossesse Effets tératogènes. Protéger de la lumière. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Il peut y avoir quelque chose de nouveau. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou votre pharmacien. Appelez votre médecin pour un avis médical sur les effets secondaires. Vous pouvez rapporter des effets secondaires à la FDA au 1-800-FDA-1088. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Voir USP pièce à température contrôlée. Protéger de la lumière. Dispensez dans un récipient serré, résistant de la lumière comme défini dans l'USP en utilisant une fermeture résistante de l'enfant. Conserver le récipient bien fermé. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants. Voir USP pièce à température contrôlée. Protéger de la lumière.